Γενετική της Μετωποκροταφικής Εκφύλισης

Κάθε κύτταρο στο σώμα σας περιέχει DNA (δεσοξυριβονουκλεϊκό οξύ). Το DNA, ο γενετικός κώδικας για το σώμα σας, υφίσταται ως δύο μακρά ζεύγη νηματίων που περιελίσσονται σε μορφή διπλής έλικας που αποκαλείται χρωμόσωμα. Το DNA λειτουργεί ως προσχέδιο που δείχνει στο σώμα πώς να αναπτύσεται και να εξελίσεται.
Κάθε κύτταρο περιέχει δύο αντίγραφα από κάθε χρωμόσωμα, το ένα κληρονομείται από τη μητέρα, μέσω του ωαρίου, και το άλλο από τον πατέρα, μέσω του σπερματοζωαρίου. Κάθε κύτταρο έχει συνολικά 46 χρωμοσώματα, συμπεριλαμβανομένου του ζεύγους του φυλετικού χρωμοσώματος που καθορίζει αν είστε άνδρας ή γυναίκα. Τα κορίτσια κληρονομούν δύο Χ χρωμοσώματα. Τα αγόρια κληρονομούν ένα Χ και ένα Y χρωμόσωμα.

Τα γονίδια είναι κομμάτια DNA σε ένα χρωμόσωμα. Κάθε γονίδιο αποτελείται από μία ακολουθία τεσσάρων διαφορετικών χημικών βάσεων (αδενίνη, θυμίνη, κυτοσίνη και γουανίνη). Κάθε συγκεκριμένη ακολουθία καθορίζει ποια πρωτεΐνη θα συνθέσει το κύτταρο, όπως μια συγκεκριμένη ακολουθία γραμμάτων καθορίζει τις λέξεις και τις προτάσεις. Κάθε γονίδιο περιέχει συγκεκριμένες οδηγίες που βοηθούν το σώμα να αναπτυχθεί, να ρυθμιστεί και να συντηρηθεί. Δεδομένου ότι έχετε δύο αντίγραφα από κάθε χρωμόσωμα έχετε και δύο αντίγραφα από κάθε γονίδιο. Οι δύο εκδοχές του κάθε γονιδίου ονομάζονται “αλλήλια”. Μερικές φορές τα δύο αλλήλια είναι ίδια ενώ κάποιες άλλες διαφορετικά. Αλλαγές στο ένα ή και στα δύο αλλήλια μπορούν μερικές φορές να κάνουν το γονίδιο να μη λειτουργεί σωστά.

Γενετικές διαταραχές
Μερικές φορές γίνεται μια αλλαγή σε ένα γονίδιο, η οποία το κάνει να μη λειτουργεί σωστά. Η αλλαγή αυτή ονομάζεται μετάλλαξη. Η γενετική συμβουλευτική μπορεί να βοηθήσει στην ανίχνευση μεταλλάξεων σε κάποια γονίδια. Τέτοιες αλλαγές στη γενετική ακολουθία μπορούν:

• Να απενεργοποιήσουν το γονίδιο και να χάσει τη λειτουργικότητά του,
• Να προκαλέσουν την παραγωγή μη φυσιολογικών μορφών της κανονικής πρωτεΐνης ή
• Να προκαλέσουν αυξημένη παραγωγή της κανονικής πρωτεΐνης

Οι γενετικές διαταραχές μπορεί να προκληθούν από μεταλλάξεις σε ένα γονίδιο ή σε περισσότερα, μερικές φορές σε συνδυασμό με περβαλλοντικούς παράγοντες και τον τρόπο ζωής. Οι γενετικές μεταλλάξεις μπορεί να συμβούν κατά τη διάρκεια της ζωής (μέσω έκθεσης σε ακτινοβολία, κάποιες χημικές ουσίες κτλ.) ή μπορεί να κληρονομηθούν από τον ένα ή και τους δύο γονείς.
Ασθένειες που προκαλούνται από μεταλλάξεις σε ένα γονίδιο μπορούν να κληρονομηθούν με έναν από διάφορους τρόπους όπως:

• Αυτοσωμική επικρατής κληρονομικότητα: Αυτό σημαίνει ότι η ασθένεια προκαλείται από γενετική μετάλλαξη σε ένα μόνο αλλήλιο του γονιδίου. Κάθε παιδί ενός γονέα με μια ασθένεια που μεταφέρεται με αυτοσωμική επικρατή κληρονομικότητα έχει 50% πιθανότητα να κληρονομήσει τη μετάλλαξη και να εμφανίσει την ασθένεια. Η νόσος του Χάντιγκτον είναι παράδειγμα τέτοιας κληρονομικότητας.
• Αυτοσωμική υπολειπόμενη κληρονομικότητα: Σε αντίθεση με την αυτοσωμική επικρατή κληρονομικότητα οι ασθένειες που κληρονομούνται με την αυτοσωμική υπολειπόμενη κληρονομικότητα οφείλονται σε μεταλλάξεις και στα δύο αλλήλια ενός γονιδίου. Οι άνθρωποι που έχουν μετάλλαξη σε ένα μόνο αλλήλιο ονομάζονται φορείς και δε νοσούν. Αν δύο φορείς αποφασίσουν να τεκνοποιήσουν κάθε παιδί τους έχει 25% πιθανότητα να κληρονομήσει την ασθένεια. Για να κληρονομήσει την ασθένεια, το παιδί θα πρέπει να κληρονομήσει τη γενετική μετάλλαξη και από τους δύο γονείς. Η κυστική ίνωση και η δρεπανοκυτταρική αναιμία είναι παραδείγματα αυτής της μορφής κληρονομικότητας.
• Γονίδιο προδιάθεσης: Κάποια γονίδια προδιαθέτουν το άτομο στην εμφάνιση μιας ασθένειας αλλά δεν οδηγούν απαραίτητα σε αυτή. Η απολιποπρωτεΐνη Ε4 είναι ένα τέτοιο γονίδιο για την εμφάνιση νόσου Αλτσχάιμερ. Αναζητώνται γονίδια προδιάθεσης για τη μετωποκροταφική εκφύλιση.

Κάποιες γενετικές διαταραχές που εμφανίζονται συχνά σε οικογένειες οφείλονται σε πολυπαραγοντική κληρονομικότητα, δηλαδή σχετίζονται με γενετικούς και περιβαλλοντικούς παράγοντες. Παρότι σύνθετες διαταραχές, όπως ο διαβήτης και η καρδιακή νόσος εμφανίζονται συχνά σε πολλά μέλη μιας οικογένειας δεν υπάρχει ένα ξεκάθαρο πρότυπο κληρονομικότητας. Για αυτό είναι δύσκολο να καθοριστεί ο κίνδυνος εμφάνισης μια τέτοιας ασθένειας.

Κληρονομική μετωποκροταφική εκφύλιση

Περίπου 20-50% των ατόμων με μετωποκροταφική εκφύλιση έχουν έναν συγγενή πρώτου βαθμού με τη διαταραχή. Αντίθετα, 50-80% των ατόμων είναι τα πρώτα που την εμφανίζουν. Αυτή ή μορφή ονομάζεται σποραδική ή μη οικογενής μετωποκροταφική εκφύλιση. Σε αυτές τις περιπτώσεις τα άλλα άτομα στην οικογένεια δεν έχουν αυξημένο κίνδυνο εμφάνισης της διαταραχής.
Υπάρχει υποψία για οικογενή μετωποκροταφική εκφύλιση όταν υπάρχουν περισσότερα από ένα μέλη με αυτή, συχνά σε δύο ή περισσότερες γενιές. Το υποκείμενο αίτιο για οικογενή μετωποκροταφική εκφύλιση δεν είναι πάντα γνωστό. Παρότι υπάρχει αυξημένος κίνδυνος για τα άλλα μέλη της οικογένειας οι ακριβείς πιθανότητες είναι συχνά δύσκολο να υπολογιστούν. Σε τέτοιες περιπτώσεις είναι συχνά βοηθητικό να συναντήσετε ένα γενετικό σύμβουλο για να διερευνήσετε το οικογενειακό ιστορικό σας και να συζητήσετε τις πιθανές επιπτώσεις για άλλα μέλη της οικογένειας.
Στα άτομα με μετωποκροταφική εκφύλιση υπάρχει ενα 10% περίπου που έχουν μετάλλαξη σε ένα μόνο γονίδιο. Σε αυτές τις περιπτώσεις η μετωποκροταφική εκφύλιση μεταφέρεται με  αυτοσωμική επικρατή κληρονομικότητα, που σημαίνει ότι το κάθε παιδί έχει 50% πιθανότητες να κληρονομήσει τη μετάλλαξη και να εμφανίσει τη διαταραχή. Μέχρι σήμερα έχουν συσχετιστεί μεταλλάξεις σε πέντε γονίδια για μετωποκροταφική εκφύλιση, που κληρονομείται με αυτοσωμική επικρατή κληρονιμικότητα. Είναι πιθανό να ταυτοποιηθούν και άλλα γονίδια στο μέλλον. Για αυτό, το να μη βρεθούν μεταλλάξεις σε αυτά τα γονίδια, δε μειώνει τον κίνδυνο εμφάνισης για τα άλλα μέλη της οικογένειας στο μηδέν. Μέχρι στιγμής έχουν βρεθεί μεταλλάξεις στα παρακάτω πέντε γονίδια:

• Γονίδιο MAPT στο χρωμόσωμα 17 το το οποίο κωδικοποιεί την tau πρωτεΐνη,
• Γονίδιο GRN, το οποίο επίσης αποκαλείται PGRN στο χρωμόσωμα 17, το οποίο κωδικοποιεί την πρωτεΐνη προγκρανουλίνη,
• Γονίδιο TARDBP στο χρωμόσωμα 1 το οποιό κωδικοποιεί την trans active response DNA-binding πρωτεΐνη μοριακού βάρους 43-kDa (TDP-43).
• Γονίδιο VCP στο χρωμόσωμα 9 που κωδικοποιεί την πρωτεΐνη που περιέχει βαλοσίνη και
• Γονίδιο CHMP2B στο χρωμόσωμα 3 που κωδικοποιεί την charged multivesicular σωματική πρωτεΐνη 2Β (είναι επίσης γνωστή ως χρωματίνη που τροποποιεί την πρωτεΐνη 2Β).

Μεταλλάξεις στα γονίδια MAPT και GRN στο χρωμόσωμα 17 είναι τα πιο κοινά γενετικά αίτια μετωποκροταφικής εκφύλισης. Υπάρχει διαθέσιμη γενετική εξέταση για τα γονίδια MAPT, GRN και VCP. Η γενετική εξέταση συντονίζεται μέσω γενετικού συμβούλου και άλλων επαγγελματιών της γενετικής, οι οποίοι λαμβάνουν ιστορικό τριών γενεών.

Μεταλλάξεις στο γονίδιο MAPT κάνουν τη φυσιολογική πρωτεΐνη tau να εναποτίθεται μη φυσιολογικά στα νευρικά κύτταρα και στο νευρικό σύστημα. Φυσιολογικά, η tau βοηθά τους νευρώνες να διατηρούν τη δομή τους και να μεταφέρουν θρεπτικά συστατικά μέσα στο κύτταρο. Οι μεταλλάξεις της tau μπορούν να μειώσουν την αποτελεσματικότητά της ή να αυξήσουν την ποσότητά της μέσα στο κύτταρο. Και στις δύο περιπτώσεις μπορεί να προκληθεί ασθένεια. Πάνω από 50 διαφορετικές μεταλλάξεις της tau έχουν σχετιστεί με κληρονομική μετωποκροταφική εκφύλιση. Μεταλλάξεις στο γονίδιο που κωδικοποιεί το GSK3B, ένα ένζυμο που ρυθμίζει την tau, μπορεί να εξηγήσει κάποιες περιπτώσεις όπου εμφανίζεται μετωποκροταφική εκφύλιση και εναπόθεση tau χωρίς μεταλλάξεις στο γονίδιο MAPT. Οι μεταλλάξεις στο γονίδιο MAPT σχετίζονται με μετωποκροταφική εκφύλιση, νόσο του Pick και μετωποκροταφική εκφύλιση με παρκινσονισμό, που συνδέεται με το χρωμόσωμα 17 (FTDP-17).
Μεταλλάξεις στο γονίδιο GRN προκαλούν μειωμένη παραγωγή προγκρανουλίνης και αυξημένες νευρωνικές εναποθέσεις από TDP-43 και ουμπικουιτίνη. Η προγκρανουλίνη βοηθά στην ανάπτυξη του κυττάρου ενώ η ουμπικουιτίνη βοηθά στην απομάκρυνση κυτταρικών αποβλήτων και η TDP-43 ρυθμίζει τη διαδικασία παραγωγής πρωτεϊνών από το DNA (έκφραση). Μεταλλάξεις στο GRN σχετίζονται με συμπεριφορική παραλλαγή μετωποκροταφικής εκφύλισης, προοδευτική μη ρέουσα αφασία και κινητικές διαταραχές, αν και οι άνθρωποι με GRN μεταλλάξεις σπάνια αναπτύσουν πλάγια μυατροφική σκλήρυνση. Οι μεταλλάξεις στο γονίδιο GRN ευθύνονται για το 5-10% όλων των περιπτώσεων εκφύλισης του μετωποκροταφικού λοβού και 13-25% των οικογενών περιπτώσεων.
Μεταλλάξεις στο TARDBP οδηγούν σε συσωρευμένες εναποθέσεις που αποτελούνται από ουμπικουιτίνη και TDP-43 σε εγκεφαλικά κύτταρα και στο νευρικό σύστημα. Η TDP-43 βρίσκεται φυσιολογικά μόνο στον πυρήνα του κυττάρου αλλά στη μη φυσιολογική της μορφή απαντάται και εκτός αυτού. Μεταλλάξεις στο TARDBP έχουν βρεθεί σε άτομα με σποραδική και οικογενή πλάγια μυατροφική σκλήρυνση. Γενετικός έλεγχος για μεταλλάξεις στο TARDBP γίνεται μόνο σε ερευνητική βάση.
Μεταλλάξεις στο γονίδιο VCP προκαλούν νευρωνικές εναποθέσεις ουμπικουιτίνης αλλά όχι tau και μόνο σπάνια TDP-43 ή VCP. Η VCP είναι μια δομική πρωτεΐνη που έχει μεγάλη ποικιλία λειτουργιών, ειδικά στον καθαρισμό του κυττάρου. Οι επιστήμονες πιστεύουν ότι πιθανώς η μετάλλαξη στο VCP διακόπτει την οδό που χρησιμοποιεί ουμπικουιτίνη για τον καθαρισμό του κυττάρου. Μεταλλάξεις στο γονίδιο VCP σχετίζονται με μια ασθένεια που μεταφέρεται με αυτοσωμική επικρατή κληρονομικότητα, που λέγεται μυοπάθεια εγκλείστων σωματίων και σχετίζεται με την οστική νόσο του Paget και/ή μετωποκροταφική εκφύλιση. Σε περίπου 80% αυτών των περιπτώσεων υπάρχει οικογενειακό ιστορικό ενώ σε περίπου 20% όχι. Ανάμεσα στα άτομα που πληρούν τα κριτήρια για μυοπάθεια εγκλείστων σωματίων και μετωποκροταφική εκφύλιση σε περίπου το 100% αυτών έχει βρεθεί μετάλλαξη στο γονίδιο VCP. Δεν είναι γνωστές άλλες ασθένειες που να σχετίζονται με μεταλλάξεις στο γονίδιο VCP.
Μεταλλάξεις στο γονίδιο CHMP2B προκαλούν σπάνια οικογενή μετωποκροταφική εκφύλιση και μπορεί να βρίσκονται μόνο σε μια συγκεκριμένη οικογένεια από τη Δανία. Το γονίδιο CHMP2B κωδικοποιεί μια πρωτεΐνη που ανακυκλώνει ή καταστρέφει παλαιούς υποδοχείς στην επιφάνεια του κυττάρου. Αυτή τη στιγμή δεν είναι σαφές αν η μετάλλαξη αυξάνει ή μειώνει τη λειτουργία αλλά οδηγεί σε εναποθέσεις ουμπικουιτίνης αλλά όχι TDP-43 στα εγκεφαλικά κύτταρα. Οι μεταλλάξεις στο CHMP2B σχετίζονται με μετωποκροταφική εκφύλιση, μετωποκροταφική εκφύλιση και πλάγια μυατροφική σκλήρυνση και με πλάγια μυατροφική σκλήρυνση. Μέχρι στιγμής γενετικός έλεγχος για μεταλλάξεις στο CHMP2B γίνεται μόνο σε ερευνητική βάση.