Γενετικ της Μετωποκροταφικς Εκφλισης

Κθε κτταρο στο σμα σας περιχει DNA (δεσοξυριβονουκλεκ οξ). Το DNA, ο γενετικς κδικας για το σμα σας, υφσταται ως δο μακρ ζεγη νηματων που περιελσσονται σε μορφ διπλς λικας που αποκαλεται χρωμσωμα. Το DNA λειτουργε ως προσχδιο που δεχνει στο σμα πς να αναπτσεται και να εξελσεται.
Κθε κτταρο περιχει δο αντγραφα απ κθε χρωμσωμα, το να κληρονομεται απ τη μητρα, μσω του ωαρου, και το λλο απ τον πατρα, μσω του σπερματοζωαρου. Κθε κτταρο χει συνολικ 46 χρωμοσματα, συμπεριλαμβανομνου του ζεγους του φυλετικο χρωμοσματος που καθορζει αν εστε νδρας γυνακα. Τα κορτσια κληρονομον δο Χ χρωμοσματα. Τα αγρια κληρονομον να Χ και να Y χρωμσωμα.

Τα γονδια εναι κομμτια DNA σε να χρωμσωμα. Κθε γονδιο αποτελεται απ μα ακολουθα τεσσρων διαφορετικν χημικν βσεων (αδεννη, θυμνη, κυτοσνη και γουαννη). Κθε συγκεκριμνη ακολουθα καθορζει ποια πρωτενη θα συνθσει το κτταρο, πως μια συγκεκριμνη ακολουθα γραμμτων καθορζει τις λξεις και τις προτσεις. Κθε γονδιο περιχει συγκεκριμνες οδηγες που βοηθον το σμα να αναπτυχθε, να ρυθμιστε και να συντηρηθε. Δεδομνου τι χετε δο αντγραφα απ κθε χρωμσωμα χετε και δο αντγραφα απ κθε γονδιο. Οι δο εκδοχς του κθε γονιδου ονομζονται “αλλλια”. Μερικς φορς τα δο αλλλια εναι δια εν κποιες λλες διαφορετικ. Αλλαγς στο να και στα δο αλλλια μπορον μερικς φορς να κνουν το γονδιο να μη λειτουργε σωστ.

Γενετικς διαταραχς
Μερικς φορς γνεται μια αλλαγ σε να γονδιο, η οποα το κνει να μη λειτουργε σωστ. Η αλλαγ αυτ ονομζεται μετλλαξη. Η γενετικ συμβουλευτικ μπορε να βοηθσει στην ανχνευση μεταλλξεων σε κποια γονδια. Ττοιες αλλαγς στη γενετικ ακολουθα μπορον:

  • Να απενεργοποισουν το γονδιο και να χσει τη λειτουργικτητ του,
  • Να προκαλσουν την παραγωγ μη φυσιολογικν μορφν της κανονικς πρωτενης
  • Να προκαλσουν αυξημνη παραγωγ της κανονικς πρωτενης

Οι γενετικς διαταραχς μπορε να προκληθον απ μεταλλξεις σε να γονδιο σε περισστερα, μερικς φορς σε συνδυασμ με περβαλλοντικος παργοντες και τον τρπο ζως. Οι γενετικς μεταλλξεις μπορε να συμβον κατ τη διρκεια της ζως (μσω κθεσης σε ακτινοβολα, κποιες χημικς ουσες κτλ.) μπορε να κληρονομηθον απ τον να και τους δο γονες.
Ασθνειες που προκαλονται απ μεταλλξεις σε να γονδιο μπορον να κληρονομηθον με ναν απ διφορους τρπους πως:

  • Αυτοσωμικ επικρατς κληρονομικτητα: Αυτ σημανει τι η ασθνεια προκαλεται απ γενετικ μετλλαξη σε να μνο αλλλιο του γονιδου. Κθε παιδ ενς γονα με μια ασθνεια που μεταφρεται με αυτοσωμικ επικρατ κληρονομικτητα χει 50% πιθαντητα να κληρονομσει τη μετλλαξη και να εμφανσει την ασθνεια. Η νσος του Χντιγκτον εναι παρδειγμα ττοιας κληρονομικτητας.
  • Αυτοσωμικ υπολειπμενη κληρονομικτητα: Σε αντθεση με την αυτοσωμικ επικρατ κληρονομικτητα οι ασθνειες που κληρονομονται με την αυτοσωμικ υπολειπμενη κληρονομικτητα οφελονται σε μεταλλξεις και στα δο αλλλια ενς γονιδου. Οι νθρωποι που χουν μετλλαξη σε να μνο αλλλιο ονομζονται φορες και δε νοσον. Αν δο φορες αποφασσουν να τεκνοποισουν κθε παιδ τους χει 25% πιθαντητα να κληρονομσει την ασθνεια. Για να κληρονομσει την ασθνεια, το παιδ θα πρπει να κληρονομσει τη γενετικ μετλλαξη και απ τους δο γονες. Η κυστικ νωση και η δρεπανοκυτταρικ αναιμα εναι παραδεγματα αυτς της μορφς κληρονομικτητας.
  • Γονδιο προδιθεσης: Κποια γονδια προδιαθτουν το τομο στην εμφνιση μιας ασθνειας αλλ δεν οδηγον απαρατητα σε αυτ. Η απολιποπρωτενη Ε4 εναι να ττοιο γονδιο για την εμφνιση νσου Αλτσχιμερ. Αναζητνται γονδια προδιθεσης για τη μετωποκροταφικ εκφλιση.

Κποιες γενετικς διαταραχς που εμφανζονται συχν σε οικογνειες οφελονται σε πολυπαραγοντικ κληρονομικτητα, δηλαδ σχετζονται με γενετικος και περιβαλλοντικος παργοντες. Παρτι σνθετες διαταραχς, πως ο διαβτης και η καρδιακ νσος εμφανζονται συχν σε πολλ μλη μιας οικογνειας δεν υπρχει να ξεκθαρο πρτυπο κληρονομικτητας. Για αυτ εναι δσκολο να καθοριστε ο κνδυνος εμφνισης μια ττοιας ασθνειας.

Κληρονομικ μετωποκροταφικ εκφλιση

Περπου 20-50% των ατμων με μετωποκροταφικ εκφλιση χουν ναν συγγεν πρτου βαθμο με τη διαταραχ. Αντθετα, 50-80% των ατμων εναι τα πρτα που την εμφανζουν. Αυτ μορφ ονομζεται σποραδικ μη οικογενς μετωποκροταφικ εκφλιση. Σε αυτς τις περιπτσεις τα λλα τομα στην οικογνεια δεν χουν αυξημνο κνδυνο εμφνισης της διαταραχς.
Υπρχει υποψα για οικογεν μετωποκροταφικ εκφλιση ταν υπρχουν περισστερα απ να μλη με αυτ, συχν σε δο περισστερες γενις. Το υποκεμενο ατιο για οικογεν μετωποκροταφικ εκφλιση δεν εναι πντα γνωστ. Παρτι υπρχει αυξημνος κνδυνος για τα λλα μλη της οικογνειας οι ακριβες πιθαντητες εναι συχν δσκολο να υπολογιστον. Σε ττοιες περιπτσεις εναι συχν βοηθητικ να συναντσετε να γενετικ σμβουλο για να διερευνσετε το οικογενειακ ιστορικ σας και να συζητσετε τις πιθανς επιπτσεις για λλα μλη της οικογνειας.
Στα τομα με μετωποκροταφικ εκφλιση υπρχει ενα 10% περπου που χουν μετλλαξη σε να μνο γονδιο. Σε αυτς τις περιπτσεις η μετωποκροταφικ εκφλιση μεταφρεται με  αυτοσωμικ επικρατ κληρονομικτητα, που σημανει τι το κθε παιδ χει 50% πιθαντητες να κληρονομσει τη μετλλαξη και να εμφανσει τη διαταραχ. Μχρι σμερα χουν συσχετιστε μεταλλξεις σε πντε γονδια για μετωποκροταφικ εκφλιση, που κληρονομεται με αυτοσωμικ επικρατ κληρονιμικτητα. Εναι πιθαν να ταυτοποιηθον και λλα γονδια στο μλλον. Για αυτ, το να μη βρεθον μεταλλξεις σε αυτ τα γονδια, δε μεινει τον κνδυνο εμφνισης για τα λλα μλη της οικογνειας στο μηδν. Μχρι στιγμς χουν βρεθε μεταλλξεις στα παρακτω πντε γονδια:

  • Γονδιο MAPT στο χρωμσωμα 17 το το οποο κωδικοποιε την tau πρωτενη,
  • Γονδιο GRN, το οποο επσης αποκαλεται PGRN στο χρωμσωμα 17, το οποο κωδικοποιε την πρωτενη προγκρανουλνη,
  • Γονδιο TARDBP στο χρωμσωμα 1 το οποι κωδικοποιε την trans active response DNA-binding πρωτενη μοριακο βρους 43-kDa (TDP-43).
  • Γονδιο VCP στο χρωμσωμα 9 που κωδικοποιε την πρωτενη που περιχει βαλοσνη και
  • Γονδιο CHMP2B στο χρωμσωμα 3 που κωδικοποιε την charged multivesicular σωματικ πρωτενη 2Β (εναι επσης γνωστ ως χρωματνη που τροποποιε την πρωτενη 2Β).

Μεταλλξεις στα γονδια MAPT και GRN στο χρωμσωμα 17 εναι τα πιο κοιν γενετικ ατια μετωποκροταφικς εκφλισης. Υπρχει διαθσιμη γενετικ εξταση για τα γονδια MAPT, GRN και VCP. Η γενετικ εξταση συντονζεται μσω γενετικο συμβολου και λλων επαγγελματιν της γενετικς, οι οποοι λαμβνουν ιστορικ τριν γενεν.

Μεταλλξεις στο γονδιο MAPT κνουν τη φυσιολογικ πρωτενη tau να εναποτθεται μη φυσιολογικ στα νευρικ κτταρα και στο νευρικ σστημα. Φυσιολογικ, η tau βοηθ τους νευρνες να διατηρον τη δομ τους και να μεταφρουν θρεπτικ συστατικ μσα στο κτταρο. Οι μεταλλξεις της tau μπορον να μεισουν την αποτελεσματικτητ της να αυξσουν την ποστητ της μσα στο κτταρο. Και στις δο περιπτσεις μπορε να προκληθε ασθνεια. Πνω απ 50 διαφορετικς μεταλλξεις της tau χουν σχετιστε με κληρονομικ μετωποκροταφικ εκφλιση. Μεταλλξεις στο γονδιο που κωδικοποιε το GSK3B, να νζυμο που ρυθμζει την tau, μπορε να εξηγσει κποιες περιπτσεις που εμφανζεται μετωποκροταφικ εκφλιση και εναπθεση tau χωρς μεταλλξεις στο γονδιο MAPT. Οι μεταλλξεις στο γονδιο MAPT σχετζονται με μετωποκροταφικ εκφλιση, νσο του Pick και μετωποκροταφικ εκφλιση με παρκινσονισμ, που συνδεται με το χρωμσωμα 17 (FTDP-17).
Μεταλλξεις στο γονδιο GRN προκαλον μειωμνη παραγωγ προγκρανουλνης και αυξημνες νευρωνικς εναποθσεις απ TDP-43 και ουμπικουιτνη. Η προγκρανουλνη βοηθ στην ανπτυξη του κυττρου εν η ουμπικουιτνη βοηθ στην απομκρυνση κυτταρικν αποβλτων και η TDP-43 ρυθμζει τη διαδικασα παραγωγς πρωτενν απ το DNA (κφραση). Μεταλλξεις στο GRN σχετζονται με συμπεριφορικ παραλλαγ μετωποκροταφικς εκφλισης, προοδευτικ μη ρουσα αφασα και κινητικς διαταραχς, αν και οι νθρωποι με GRN μεταλλξεις σπνια αναπτσουν πλγια μυατροφικ σκλρυνση. Οι μεταλλξεις στο γονδιο GRN ευθνονται για το 5-10% λων των περιπτσεων εκφλισης του μετωποκροταφικο λοβο και 13-25% των οικογενν περιπτσεων.
Μεταλλξεις στο TARDBP οδηγον σε συσωρευμνες εναποθσεις που αποτελονται απ ουμπικουιτνη και TDP-43 σε εγκεφαλικ κτταρα και στο νευρικ σστημα. Η TDP-43 βρσκεται φυσιολογικ μνο στον πυρνα του κυττρου αλλ στη μη φυσιολογικ της μορφ απαντται και εκτς αυτο. Μεταλλξεις στο TARDBP χουν βρεθε σε τομα με σποραδικ και οικογεν πλγια μυατροφικ σκλρυνση. Γενετικς λεγχος για μεταλλξεις στο TARDBP γνεται μνο σε ερευνητικ βση.
Μεταλλξεις στο γονδιο VCP προκαλον νευρωνικς εναποθσεις ουμπικουιτνης αλλ χι tau και μνο σπνια TDP-43 VCP. Η VCP εναι μια δομικ πρωτενη που χει μεγλη ποικιλα λειτουργιν, ειδικ στον καθαρισμ του κυττρου. Οι επιστμονες πιστεουν τι πιθανς η μετλλαξη στο VCP διακπτει την οδ που χρησιμοποιε ουμπικουιτνη για τον καθαρισμ του κυττρου. Μεταλλξεις στο γονδιο VCP σχετζονται με μια ασθνεια που μεταφρεται με αυτοσωμικ επικρατ κληρονομικτητα, που λγεται μυοπθεια εγκλεστων σωματων και σχετζεται με την οστικ νσο του Paget και/ μετωποκροταφικ εκφλιση. Σε περπου 80% αυτν των περιπτσεων υπρχει οικογενειακ ιστορικ εν σε περπου 20% χι. Ανμεσα στα τομα που πληρον τα κριτρια για μυοπθεια εγκλεστων σωματων και μετωποκροταφικ εκφλιση σε περπου το 100% αυτν χει βρεθε μετλλαξη στο γονδιο VCP. Δεν εναι γνωστς λλες ασθνειες που να σχετζονται με μεταλλξεις στο γονδιο VCP.
Μεταλλξεις στο γονδιο CHMP2B προκαλον σπνια οικογεν μετωποκροταφικ εκφλιση και μπορε να βρσκονται μνο σε μια συγκεκριμνη οικογνεια απ τη Δανα. Το γονδιο CHMP2B κωδικοποιε μια πρωτενη που ανακυκλνει καταστρφει παλαιος υποδοχες στην επιφνεια του κυττρου. Αυτ τη στιγμ δεν εναι σαφς αν η μετλλαξη αυξνει μεινει τη λειτουργα αλλ οδηγε σε εναποθσεις ουμπικουιτνης αλλ χι TDP-43 στα εγκεφαλικ κτταρα. Οι μεταλλξεις στο CHMP2B σχετζονται με μετωποκροταφικ εκφλιση, μετωποκροταφικ εκφλιση και πλγια μυατροφικ σκλρυνση και με πλγια μυατροφικ σκλρυνση. Μχρι στιγμς γενετικς λεγχος για μεταλλξεις στο CHMP2B γνεται μνο σε ερευνητικ βση.

Λγω της ποικιλομορφας με την οποα εμφανζονται αυτς οι διαταραχς, μια προσεκτικ ανλυση του οικογενειακο, ιατρικο και κοινωνικο ιστορικο μπορε να βοηθσει στο να αποσαφηνιστε αν πρκειται για οικογεν σποραδικ μορφ μετωποκροταφικς εκφλισης. Ακμα και ταν υπρχει πρτυπο αυτοσωμικς επικρατος κληρονομικτητας για μετωποκροταφικ εκφλιση μσα σε μια οικογνεια το ακριβς γενετικ ατιο παραμνει γνωστο. Η γενετικ συμβουλευτικ και εξταση εναι κατλληλη αν χετε ανησυχες για το οικογενειακ σας ιστορικ.